Lasonolide家族是1994年到1997年間美國科學家從海綿Forcepia sp.中分離得到的一類二十元多烯大環(huán)內(nèi)酯聚酮天然產(chǎn)物。生物活性測試表明，lasonolide A具有極強的抗腫瘤活性，對Burkitt淋巴瘤、前髓癌細胞、乳腺癌和結(jié)腸癌細胞的G0期均表現(xiàn)出不同程度的干擾作用。同時lasonolide A對癌細胞的組蛋白磷酸化、脫乙酰化和DNA復制期間拓撲異構(gòu)酶II及MPM2的超激活化也表現(xiàn)出顯著的靶向作用。但由于海洋生態(tài)系統(tǒng)脆弱，重新從自然界獲取非常困難，因此該天然產(chǎn)物成為化學合成和生物合成研究的熱點。自確定化學結(jié)構(gòu)以來，共有五個研究小組完成了該分子的化學全合成，但大多合成路線效率偏低，難以提供后續(xù)研究所需的樣品及其類似物。

中國科學院上海有機化學研究所天然產(chǎn)物有機合成化學重點實驗室洪然課題組近期完成了lasonolide A的對映選擇性全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 16200–16204; doi: 10.1002/anie.201811093）。他們在研究中巧妙地把硼氫化/氧化和酶催化的動力學拆分結(jié)合起來，提供了全新的合成策略。動力學拆分是經(jīng)典的手性化合物的制備方法，其特點在于通過拆分可同時獲得R與S構(gòu)型產(chǎn)物，但合成中往往只利用其中的一個對映異構(gòu)體，另一個對映體的回收利用免不了額外的化學轉(zhuǎn)化。該課題組設(shè)計一系列的立體選擇性的硼氫化/氧化的方法，將拆分所得的R與S構(gòu)型產(chǎn)物通過平行的路線分別合成目標分子中不同的手性結(jié)構(gòu)片段，然后在全合成的后期重新匯聚到目標分子中。該合成策略可以完美地將動力學拆分的手性利用率達到100%。其中運用的酶拆分(EKR)和構(gòu)建多手性中心的四氫吡喃環(huán)的方法均是該團隊先前所發(fā)展的合成方法（Tetrahedron Lett. 2016, 57, 603–606; Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 6280–6284），而且研究中利用烷基硼烷作為醇和酸的保護基也是獨特新穎的設(shè)計。該工作以最長線性15步的化學反應(yīng)和12%的總收率合成了35.8 毫克的lasonolide A，為后續(xù)化合物的積累和類似物的合成奠定了方法學的基礎(chǔ)。

上述研究工作得到科技部“重大新藥創(chuàng)制”專項、國家自然科學基金委、上海市科委、中科院前沿科學重點研究項目和中科院戰(zhàn)略性先導科技專項（B類）的經(jīng)費支持。