關(guān)鍵詞：吖啶衍生物、抗腫瘤、熒光探針、金屬配合物

吖啶的相關(guān)信息

吖啶合成途徑：

除了從煤焦油的蒽油餾份用硫酸提取而制得吖啶以外，還有多種合成吖啶的途徑。

• 鄰氯苯甲酸和苯胺在堿性條件下反應(yīng)，可以得到二苯胺-2-羧酸(diphenylamine-2-carboxylic acid，簡(jiǎn)稱DPC)。用硫酸并環(huán)后可得吖啶酮，用戊醇和鈉還原吖啶酮可以得到9,10-二氫吖啶，之后用三氯化鐵氧化，得到吖啶。
• 2-硝基苯甲醛可以與苯發(fā)生Lehmstedt-Tanasescu反應(yīng)，生成吖啶酮，之后經(jīng)過(guò)類似的還原和氧化過(guò)程，生成吖啶。
• 可以用鄰羥甲基二苯胺（Hydromethyldiphenylamine）進(jìn)行干餾制取。

健康危害：

侵入途徑:吸入、食入、經(jīng)皮吸收。

危害:對(duì)皮膚、粘膜有強(qiáng)烈刺激性。引起眼瞼水腫、結(jié)膜炎、喉炎、支氣管炎及哮喘發(fā)作。皮膚接觸后引起劇癢，皮膚粘膜有時(shí)可發(fā)生嚴(yán)重炎癥，對(duì)皮膚有光每感作用。嚴(yán)重中毒者可有呼吸加速，血壓升高。另外，吖啶可能插入DNA分子，導(dǎo)致DNA分子畸變，造成移碼突變，進(jìn)而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄紊亂。對(duì)微生物影響尤大。

吖啶衍生物的研究發(fā)展

吖啶衍生物在抗腫瘤、抗瘧疾、抗病毒等藥物研究

吖啶衍生物具有三元環(huán)平面結(jié)構(gòu),可以與DNA發(fā)生相互作用, 吖啶類化合物的作用靶點(diǎn)主要包括拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ/Ⅱ、端粒酶、微管蛋白、ABCG2 / P-gP 以及蛋白激酶等。如1-2苯胺吖啶m-AMSA（2）是進(jìn)入臨床研究的首個(gè)全合成的DNA嵌入型的藥物,且表現(xiàn)出較好的療效。它可以和DNA以及拓?fù)洚悩?gòu)酶形成復(fù)合物,其中吖啶骨架嵌入到DNA鏈中,而苯胺側(cè)鏈和拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)生相互作用。 在其它方面，如20 世紀(jì)80 年代開(kāi)始用于臨床治療老年性癡呆, 并于1993 年成為美國(guó)食品和藥品管理局( FDA ) 批準(zhǔn)用于治療老年性癡呆的第一個(gè)臨床藥物--他克林( 9-氨基-1, 2, 3, 4-四氫吖啶, tacrine, T HA) 以及進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)以7 個(gè)碳原子直鏈烷烴偶聯(lián)的雙他克林衍生物的性能異常理想, 其藥效是他克林的100 倍, 毒性是他克林的萬(wàn)分之一，試圖哌嗪基團(tuán)引入橋聯(lián)部分, 以獲得新的藥物。

吖啶衍生物作為熒光探針在生命科學(xué)方面的研究

DNA是生物體主要的遺傳物質(zhì)，有關(guān)DNA的研究是揭示生物遺傳奧秘的基礎(chǔ)。DNA的研究通常包括：對(duì)生物樣品中DNA的含量進(jìn)行測(cè)定，確定DNA結(jié)構(gòu)和堿基對(duì)序列、研究抗癌藥物與DNA作用方式，并進(jìn)行抗癌藥物的篩選等許多方面。在這些領(lǐng)域中，常使用的分析方法就是利用合適的探針與DNA相互作用，以達(dá)到不同的研究目的。吖啶類染料小分子作為核酸探針具有一些優(yōu)勢(shì)，如：非放射性、無(wú)污染、操作流程簡(jiǎn)便、分析濃度可以很低等等，其與核酸的作用方式多為嵌入式，并且通常可以比較方便的標(biāo)記核酸片斷，對(duì)DNA的更深層次的研究，如確定結(jié)構(gòu)和堿基對(duì)序列，以及探測(cè)病毒或受損傷的DNA等。

為了豐富吖啶類熒光探針，陳敬華碩士合成了一系列吖啶酮衍生物：(1) 10-乙基-3-磺酸基-吖啶酮 (2)10-烯丙基-3-磺酸基-吖啶酮 (3)10-芐基-3-磺酸基-吖啶酮 (4)10-苯基-3-磺酸基-吖啶酮 (5)10-乙基-3-氨基-吖啶酮 (6)10-烯丙基-3-氨基-吖啶酮(7)10-芐基-3-氨基-吖啶酮(8)10-苯基-3-氨基-吖啶酮，期望能夠找到一種合適的染料探針，用于核酸的定量研究。通過(guò)用紅外光譜，紫外可見(jiàn)吸收光譜，元素分析等方法對(duì)合成的化合物進(jìn)行了表征、用熒光光譜，紫外可見(jiàn)吸收光譜，電化學(xué)等方法對(duì)本文合成的核酸探針與核酸的作用方式進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)DNA對(duì)這些物質(zhì)的熒光具有較強(qiáng)的猝滅效應(yīng)，其中又以10-乙基-3-磺酸基-吖啶酮，10-烯丙基-3-磺酸基-吖啶酮，10-乙基-3-氨基-吖啶酮，10-烯丙基-3-氨基-吖啶酮這幾種物質(zhì)效果最好，因此有望從這類物質(zhì)中篩選出良好的核酸探針。為此，通過(guò)選擇一定的試驗(yàn)條件，發(fā)現(xiàn)10-烯丙基-3-磺酸基-吖啶酮與小牛胸腺DNA在一定的濃度范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。本方法簡(jiǎn)單、快速、靈敏度高，有望成為測(cè)定DNA的熒光分析新方法，同時(shí)為研究開(kāi)發(fā)新型的核酸探針提供了新的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

吖啶類金屬配合物的發(fā)展趨勢(shì)

癌癥已成為21世紀(jì)人類健康的主要?dú)⑹?，是僅次于心血管疾病的第二大死因。然而無(wú)論是內(nèi)科治療還是維克手術(shù)都無(wú)法耿直癌癥。目前比較成熟的抗癌藥物均為金屬的配合物，可分為鉑類抗癌藥物、釕配合物、有機(jī)鍺配合物、茂類配合物、有機(jī)錫配合物和鈀配合物等。本文主要討論一下關(guān)于鉑類配合物。

20世紀(jì)70年代以來(lái)，鉑配合物抗癌功能的研究在國(guó)內(nèi)外引起了極大地重視。鉑配合物的抗癌活性是基于其對(duì)癌細(xì)胞的毒性?，F(xiàn)已確定具有順式結(jié)構(gòu)的[PtA2X2]（A為胺類，X為酸根）均顯示抑瘤活性，其中順式二氯、二胺合鉑抗癌活性最高。它不僅能強(qiáng)烈抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤，而且對(duì)人體生殖泌尿系統(tǒng)、頭頸部及其他軟組織的惡性腫瘤有顯著療效。由于“順鉑”尚有緩解期短、毒性較大、水溶性較小等缺點(diǎn)，經(jīng)過(guò)化學(xué)家們的不懈努力，現(xiàn)已制出了與順鉑抗癌活性相近而毒副作用較小的第二代、第三代抗癌金屬配合物藥物其中就包括以吖啶作為插入劑母核，所合成一系列的吖啶類鉑金屬配合物。[8]

當(dāng)然除鉑外，其它金屬如Ti、Rh、Pd、Ir、Cu、NI、Fe等地某些配合物亦有大小不同的抗癌活性。

結(jié)束語(yǔ)

通過(guò)對(duì)吖啶及其衍生物的性質(zhì)及各方面研究進(jìn)展的了解。特別在尋求解決抑制以及徹底治療癌癥方面具有巨大的研究潛力，其中包括對(duì)現(xiàn)有藥物的改進(jìn)、開(kāi)發(fā)新型吖啶衍生物類優(yōu)質(zhì)藥物等。那么接下來(lái)我們將在余佳博士的帶領(lǐng)下、并得到孫柏旺教授的有力指導(dǎo)下，選用吖啶作為插入劑母核，設(shè)計(jì)、合成一系列的吖啶類配體，合成相應(yīng)的金屬配合物，并對(duì)它們的DNA插入作用及抗腫瘤活性進(jìn)行研究。力爭(zhēng)合成相當(dāng)數(shù)量的吖啶類金屬配合物，刪選出具有較高生物活性的金屬配合物。